La primera descripción del sitio en donde posteriormente se ubicó la ciudad de Mexicali se hizo en el diario llevado por Juan Bautista de Anza en su segundo viaje realizado de Sonora a la Alta California en diciembre de 1775, en el que se relata: "Llegamos a una barranca seca en donde se encontraba vastedad de leña de mezquite que mucho nos ayudó para defendernos del grande frío que hacía".

Casi un siglo después, al firmarse el Tratado de Paz y Límites entre México y los Estados Unidos, al trazar la línea divisoria entre los dos países, en el plano levantado en el lugar se marca la línea internacional, señalando los monumentos: 219, 220 y 221, que actualmente se encuentran dentro de la ciudad y cerca del monumento 221, se localiza el trazo del antiguo Río Nuevo con el señalamiento "Constantemente seco".

Por lo antes descrito podrá deducirse que por la escasez de agua, en ese lugar difícilmente podrían encontrarse asentamientos humanos permanentes. Sin embargo, debemos señalar que cuando el Río Colorado corría en condiciones naturales, durante las crecientes veraniegas, ocasionalmente derramaba sobre el río Nuevo y se formaban pequeñas lagunas en su cauce.

Cuando en 1860 se estableció el servicio de diligencias de San Luis Missouri a Los Ángeles, como la ruta pasaba por territorio mexicano, una de las postas llamada Río Nuevo, se encontraba en la orilla del cauce, más o menos cinco kilómetros al sur del monumento internacional número 220. Allí se localizaba una construcción de adobe que albergaba una fonda y una tienda en la que se vendían alimentos y forrajes, también un corral en donde se encerraban los caballos de remuda de las diligencias. Esta posta se abandonó durante la guerra civil de los Estados Unidos.

En 1900, cuando se iniciaron los trabajos de topografía para el acondicionamiento del Río Álamo que surtiría de agua al Valle Imperial, se estableció un campamento de ingeniero en el margen de la laguna Cameron, una de las que se formaban en el cauce, junto a la línea divisoria, del lado estadounidense. Aquí, además de las carpas de los topógrafos había una tienda de abarrotes y útiles.

Frente a este campamento, del lado mexicano, se empezaron a levantar en forma desordenada: ramadas, carpas y casas de adobe.
En junio de 1901, el agua que venía por el Canal Álamo desde Los Algodones llegó a la represa Sharp, localizada donde actualmente se encuentra el Poblado Compuertas y cruzó la línea internacional para irrigar las tierras del Valle Imperial. Este hecho generó demanda de mano de obra en los cultivos y para satisfacerla emigró mucha gente de la península hacia el incipiente caserío.

Al observar el progreso del poblado mexicano, Anthony Heber, un ciudadano norteamericano, adquirió en 1902 de la Sociedad de Irrigación y Terrenos de la Baja California S. A., una superficie de 187 hectáreas en la esquina que formaban la línea internacional y el Río Nuevo, donde se encontraban los recién llegados mexicanos y pidió al Ingeniero Charles Rockwood que dibujara un plano del nuevo poblado. De inmediato se trazaron las calles, se delimitaron los lotes y se inició su venta.
En ese mismo año llegó desde Ensenada, que era la capital del Distrito Norte de la Baja California, a este lugar, el Jefe Político, Coronel Agustín Sanginés a conocer el villorrio y al saber que el nombre de la población ubicada junto a la línea divisoria en los Estados Unidos se llamaba Caléxico, de la combinación de las palabras California y México, invirtió los vocablos y formó la palabra Mexicali.

La pequeña población siguió creciendo y a medida que aumentaba el número de habitantes, se empezaron a crear negocios y a generar la necesidad de que hubiera una autoridad local que vigilara el orden, pues la única que existía se localizaba en Los Algodones a casi 80 kilómetros de distancia. Por este motivo, el día 14 de marzo de 1903, se nombró Juez Auxiliar de Paz, dependiente de Los Algodones, al señor Manuel Vizcarra. En 1968 se organizó un congreso de historia para determinar la fecha de fundación de Mexicali y en ese congreso se determinó que el día en que se nombró la primera autoridad de Mexicali fuera designado como la fecha de su fundación. Por esa razón el 14 de marzo del 2003, se celebró un siglo de existencia de Mexicali.

A finales del siglo XIX la mayor parte del Valle de Mexicali era propiedad de don Guillermo Andrade. Pero en 1902 se formó la Colorado River Land Company S.A. bajo las leyes mexicanas y adquirió esas tierras para explotarlas, cosa que no había logrado Andrade por falta de suficientes recursos económicos.
La Colorado siguió la política de arrendar sus tierras a otras compañías agrícolas, generalmente norteamericanas y chinas, con el compromiso de que las desmontaran, canalizaran y acondicionaran para el cultivo, cobrándoles en los primeros años cuotas reducidas. En esta forma entró en cultivo casi la mitad de la superficie del Valle que no era afectada por las inundaciones veraniegas del río. A partir de los años treinta, también empezó a rentar terrenos a campesinos mexicanos en superficies menores.

Cuando entró en funcionamiento la presa Hoover que controló el flujo del río Colorado, se pudieron sembrar las superficies correspondientes a la parte sur, que antes se inundaban, entonces se establecieron ranchos de japoneses, hindúes y también de mexicanos.
Como la inmigración proveniente del interior de México continuara, aumentó la presión de campesinos nacionales solicitando tierras para cultivo, así, en 1937 se suscitó el llamado Asalto a las Tierras , que provocó el reparto agrario realizado por el Presidente Lázaro Cárdenas, después en 1945 el gobierno mexicano adquirió de la Colorado los terrenos que aún poseía y los entregó exclusivamente a colonos mexicanos. En esta forma, después de más de cuarenta años de posesión de casi todo el Valle de Mexicali, la Colorado River Land Company S. A. se retiró de Baja California. Sin duda que esta compañía obtuvo beneficios de la explotación de la tierra, pero tampoco hay duda de que al salir legó a las generaciones siguientes, tierras apropiadas para el cultivo, sin que el gobierno tuviera que invertir en el proceso.

A principios del siglo XX, en la medida que el Valle Imperial iba incrementando la superficie bajo cultivo, la demanda de agua a través del Canal Álamo era mayor. Pero la bocatoma del canal se fue azolvando y eso reducía su capacidad, por lo que las autoridades americanas del sistema se vieron en la necesidad de hacer tajos directos del río para aumentar el volumen.

En el invierno del año 1905 el agua del río empezó a penetrar sin control al canal y cuando vino la creciente del verano, abandonando su cauce, todo el caudal del río penetró por el Canal Álamo y luego se derramó hacia el Río Nuevo que también se desbordó inundando el naciente poblado de Mexicali y fue arrastrando casa tras casa, hasta que formó un nuevo cauce, que es el barranco que conocemos actualmente.
El centro original del pueblo desapareció y con él la estación del ferrocarril Intercalifornia, la escuela y la mitad de las habitaciones existentes. La inundación fue controlada en febrero de 1907. La parte occidental del poblado, incluído un tramo de la vía del ferrocarril, quedó en donde después fue Pueblo Nuevo. Las nuevas casas se edificaron en la parte oriental de Mexicali.

Debido a la necesidad que tenían los habitantes del Valle Imperial de comunicarse con Yuma sin necesidad de rodear hasta Niland, se decidió construir una vía ferrea a través del territorio del Valle de Mexicali, para lo cual, se formó una compañía bajo las leyes mexicanas que se llamó Ferrocarril Inter-California.
La construcción de esta vía se inició en 1904, para el siguiente año se tenían en operación cerca de 30 kilómetros, pero la inundación del Río Colorado ocasionó la suspensión de los trabajos que se reanudaron a principios de 1907 y llegaron a Los Algodones a fines del mismo año. Los trenes empezaron a operar normalmente en 1909. Este acontecimiento fue de gran relevancia para el desarrollo de Mexicali, puesto que, aprovechando la red de ferrocarriles de Estados Unidos, los pasajeros podían tomar el tren en Mexicali y trasladarse por ese medio a cualquier ciudad de nuestra República.
También se mejoró el movimiento de pasajeros y carga en la parte norte del Valle de Mexicali y se pudo comunicar esta ciudad con Tecate y Tijuana.
Este ferrocarril tuvo su mayor auge en tiempo de la segunda guerra mundial, de 1941 a 1945, después su movimiento fue declinado, primero se suspendió el movimiento de pasajeros y en 1959 se clausuró definitivamente. El tren que corría de Mexicali a Los Algodones por muchos años fue diario y al final solo un día por semana, se le conoció como "El Chinero" y después de la guerra como "El Pachuco".

Las primeras áreas que se abrieron al cultivo en el Valle de Mexicali fueron sembradas con forrajes en apoyo a las explotaciones ganaderas que existían. Fue a partir de 1912 que se inició la siembra del algodón con muy buenos resultados. La superficie sembrada con este cultivo se fue ampliando en la medida que se incrementaba la red de canales de riego.
En 1914 se inició la Primera Guerra Mundial y los precios de la fibra se elevaron, induciendo a los agricultores a sembrar superficies mayores.
Esta producción de fibra demandó la construcción de despepitadoras, compresoras y plantas procesadoras de aceite, mismas que requerían de operadores que poco a poco fueron constituyendo el sector obrero en Mexicali.
En el campo también aumentó la demanda de mano de obra, sobre todo para la pizca de algodón, al grado de que las compañías dedicadas a la agricultura se vieron en la necesidad de introducir trabajadores mexicanos al resto del país, por medio de barcos que los transportaban de los puertos del Golfo de California hasta La Bomba, que se encontrba en la desembocadura del Río Colorado. También se trajeron trabajadores chinos desde su país vía San Francisco y de allí por tren hasta Mexicali.

A finales del siglo XIX se propició una fuerte inmigración de chinos hacia los Estados Unidos con el fín de trabajar en la construcción de vías ferreas, al concluirse éstas, el país del norte empezó a rechazarlos hasta que en 1904, se emitió una ley que prohibía su entrada.

Esto casi coincidió con el desarrollo agrícola de Mexicali que requería de mano de obra y los mexicanos existentes no eran suficientes en ese tiempo para proporcionarla, por este motivo, de 1910 a 1920 se facilitó la entrada de asiáticos a trabajar en nuestra región. Muchas de las tierras fueron abiertas al cultivo por ellos, pues llegaron a sembrar 40 000 hectéreas de algodón. Pero en el aspecto comercial su influencia fue más importante, pues llegaron a dominar todas las ramas de esta actividad, no sólo en las ventas al mayoreo sino en el menudeo y las a domicilio.

También su presencia fue en la explotación del vicio, puesto fueron los primeros introductores de las drogas (opio) en Baja California, que a partir de esas fechas no se ha erradicado en nuestra entidad. Sin duda fue muy importante la participación de los chinos en el desarrollo de Mexicali, pero los más beneficiados fueron ellos.

A partir de 1919 entró en vigor en Estados Unidos la Ley Volstead, llamada comúnmente la Ley Seca, por medio de la cual se prohibía la elaboración y venta de bebidas embriagantes. El establecimiento de esta Ley en el país vecino, ocasionó que en las ciudades de México aledañas a la línea internacional, fueran erigidas fábricas y expendios de bebidas alcohólicas, así como negocios afines: prostíbulos, hoteles, restaurantes, casas de juego y se estableció el tráfico de drogas (opio). Mexicali no fue la excepción, por lo que muchos extranjeros, principalmente norteamericanos y chinos, establecieron esta clase de negocios en la ciudad.

Estas actividades generaron un espectacular desarrollo del centro de comercio, sobre todo nocturno. Proliferaban anuncios luminosos, en los bares pululaban cientos de meretrices principalmente extranjeras y como también la clientela era esencialmente norteamericana, en los Estados Unidos hubo muchas protestas por la existencia de esos antros y Baja California empezó a adquirir la fama de tierra de desenfreno.

Sin duda que ese tipo de negocios eran muy redituables, pero los principales beneficiados fueron los extranjeros dueños de los antros, ya que los mexicanos, como empleados tenían poco acceso a esos trabajos y sólo los impuestos venían a beneficiar a la entidad.

La primera actividad que pudiera considerarse como industrial se presentó cuando entró en operación la primera despepitadora de algodón en 1917. Aunque los directivos de la empresa y los mayordomos eran norteamericanos, los obreros fueron mexicanos y así en esa época nació el sector obrero en Mexicali.

En los años veinte la industrialización se diversificó, se establecieron empresas procesadoras de la semilla del algodón como los molinos para la obtención de aceite, en 1923 se instaló la Compañía Industrial Jabonera del Pacífico S. C. de R. L. que procesó el aceite de semilla de algodón para transformarlo en jabón y grasa comestible. Ese mismo año, se construyó la Cervecería Mexicali que beneficiaba la cebada producida en el Valle. También en esa época se construyeron tres molinos de trigo que utilizaban como materia prima la producción local.

En los cincuenta, proliferaron las empresas procesadoras de agroquímicos y se instaló también Aceros del Norte S. A. que utilizaba chatarra para producir acero.

En los años sesenta, se generalizó el establecimiento de maquiladoras de diferentes productos, ensambladoras de las que fue más importante la Kenworth y las procesadoras de plásticos.

Después de varios intentos de establecer una comunicación entre Baja California y el resto del país y del mundo, como fueron en 1918 y 1923, los gobiernos de Distrito Norte de la Baja California, intentaron construir un ferrocarril que uniera a Mexicali con los puertos de San Felipe y la Bomba, respectivamente; después, la Colorado River Land, inició la construcción de otra vía férrea que llegara a Puerto Otis (éste no se construyó), en la costa sonorense cerca de Santa Clara, se le llamó: Ferrocarril de Mexicali y Golfo. Todos estos proyectos tenían como mira comunicar al Valle con el mar y de allí, seguir rutas marinas, porque se pensaba en ese tiempo, que intentar atravesar el Desierto de Altar con una vía férrea era económicamente incosteable.
El General Lázaro Cárdenas, llegó a Mexicali en su campaña presidencial y se enteró de la situación de incomunicación del entonces Territorio Norte, por lo que, en 1936, ordenó se construyera el ferrocarril que se llamó Sonora-Baja California. El Ferrocarril Mexicali y Golfo, estaba construído de Estación Pascualitos del InterCalifornia, hasta estación Médanos, unos cinco kilómetros adelante de Riito. Precisamente de este lugar se iniciaron los trabajos de levantamientos topográficos y tendido de rieles en febrero de 1937, para el 5 de mayo de 1949 la vía llegó a Puerto Peñasco y se inició el servicio de trenes entre Mexicali y este puerto, de allí podía seguirse el tráfico por tierra hasta Santa Ana o por mar hacia los puertos del Golfo.

Con la entrada de Estados Unidos en la Segunda Guerra Mundial, se suspendió el suministro de rieles y herrajes para el tendido de la vía y el avance de la obra casi cesó. Al terminar la conflagración los trabajos prosiguieron con dos frentes: de Benjamín Hill hacia el oeste y de Peñasco hacia el este, de manera que para 1948 se terminó la construcción y el Ferrocarril Sonora-Baja California fue puesto en operación por el Presidente Miguel Alemán en abril de ese año. Una vez establecido el servicio del Ferrocarril Sonora-Baja California, se produjo una emigración masiva hacia Baja California y hacia Mexicali en especial, que provocó un crecimiento de las actividades de todos los sectores y como consecuencia nuestra ciudad se convirtió en una de las ciudades más importantes de México.